Duplex-Oligodesoxynucleotide mit C-glycosidisch gebundenen Basensurrogaten zur Untersuchung des Basen-Ausklapp-Mechanismus und selektiven Inhibition von DNA-Methyltransferasen II


Die Methylierung von Nucleobasen innerhalb der DNA steuert wichtige zelluläre Funktionen wie z.B. die Genexpression, Replikation und DNA-Reparatur. Zudem sind bakterielle DNA-Methyltransferasen (MTasen) attraktive Zielenzyme bei der Suche nach neuen antibiotisch wirksamen Substanzen. Zur Methylierung drehen DNA-MTasen ihre Zielbase aus dem Duplexinneren heraus und die Partnerbase verbleibt im Duplex ungepaart. Wir verfolgen das Ziel, durch eine konformative Kontrolle der Zielbasen von DNA-MTasen eine Hemmung dieser Enzyme zu ermöglichen. C-glycosidisch gebundene Nucleobasensurrogate würden die gegenüberliegende Zielbase entstapeln und so die Dissoziation des Zielbasenpaars erleichtern. Zudem stellen aromatische Basensurrogate den durch das "base-flipping" unterbrochenen Basenstapel wieder her und verstärken die MTase-Bindung. Für den Aufbau modifizierter Oligodesoxynucleotide werden leistungsfähige C-Ribosylierungsmethoden entwickelt. Durch Untersuchungen an Modellduplexen (TM-Messungen und Fluoreszenzspektroskopie) und Vergleich mit dem Bindungsverhalten von DNA-MTasen wird ermittelt, ob Entstapelung oder Basenlückenstabilisierung für die Erzielung einer hohen Bindungsaffinität wichtiger sind.
Die Methylierung von Nucleobasen innerhalb der DNA steuert wichtige zelluläre Funktionen wie z.B. die Genexpression, Replikation und DNA-Reparatur. Zudem sind bakterielle DNA-Methyltransferasen (MTasen) attraktive Zielenzyme bei der Suche nach neuen antibiotisch wirksamen Substanzen. Zur Methylierung drehen DNA-MTasen ihre Zielbase aus dem Duplexinneren heraus und die Partnerbase verbleibt im Duplex ungepaart. Wir verfolgen das Ziel, durch eine konformative Kontrolle der Zielbasen von DNA-MTasen eine Hemmung dieser Enzyme zu ermöglichen. C-glycosidisch gebundene Nucleobasensurrogate würden die gegenüberliegende Zielbase entstapeln und so die Dissoziation des Zielbasenpaars erleichtern. Zudem stellen aromatische Basensurrogate den durch das "base-flipping" unterbrochenen Basenstapel wieder her und verstärken die MTase-Bindung. Für den Aufbau modifizierter Oligodesoxynucleotide werden leistungsfähige C-Ribosylierungsmethoden entwickelt. Durch Untersuchungen an Modellduplexen (TM-Messungen und Fluoreszenzspektroskopie) und Vergleich mit dem Bindungsverhalten von DNA-MTasen wird ermittelt, ob Entstapelung oder Basenlückenstabilisierung für die Erzielung einer hohen Bindungsaffinität wichtiger sind.


Projektleitung
Seitz, Oliver Prof. Dr. rer. nat. (Details) (Organische und Bioorganische Chemie III)

Laufzeit
Projektstart: 09/2007
Projektende: 10/2008

Zuletzt aktualisiert 2022-07-09 um 21:08