Duplex-Oligodesoxynucleotide mit C-glycosidisch gebundenen Basensurrogaten zur Untersuchung des Basen-Ausklapp-Mechanismus und selektiven Inhibition von DNA-Methyltransferasen I

Die Methylierung von Nucleobasen innerhalb der DNA steuert wichtige zelluläre Funktionen wie z.B. die Genexpression, Replikation und DNA-Reparatur. Zudem sind bakterielle DNA-Methyltransferasen (MTasen) attraktive Zielenzyme bei der Suche nach neuen antibiotisch wirksamen Substanzen. Zur Methylierung drehen DNA-MTasen ihre Zielbase aus dem Duplexinneren heraus und die Partnerbase verbleibt im Duplex ungepaart. Wir verfolgen das Ziel, durch eine konformative Kontrolle der Zielbasen von DNA-MTasen eine Hemmung dieser Enzyme zu ermöglichen. C-glycosidisch gebundene Nucleobasensurrogate würden die gegenüberliegende Zielbase entstapeln und so die Dissoziation des Zielbasenpaars erleichtern. Zudem stellen aromatische Basensurrogate den durch das "base-flipping" unterbrochenen Basenstapel wieder her und verstärken die MTase-Bindung. Für den Aufbau modifizierter Oligodesoxynucleotide werden leistungsfähige C-Ribosylierungsmethoden entwickelt. Durch Untersuchungen an Modellduplexen (TM-Messungen und Fluoreszenzspektroskopie) und Vergleich mit dem Bindungsverhalten von DNA-MTasen wird ermittelt, ob Entstapelung oder Basenlückenstabilisierung für die Erzielung einer hohen Bindungsaffinität wichtiger sind.

Projektleitung
Seitz, Oliver Prof. Dr. rer. nat. (Details) (Organische und Bioorganische Chemie III)

Mittelgeber
DFG: Sachbeihilfe

Laufzeit
Projektstart: 01/2005
Projektende: 12/2008

Publikationen

"Polycyclic aromatic DNA-Base surrogates: High-affinity binding to an adenine-specific base-flipping DNA methyltransferase." C. Beuck, I. Singh, A. Bhattacharya, W. Hecker, V. S. Parmar, O. Seitz*, E. Weinhold*, Angew. Chem. 2003, 115, 4088-4091; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3958-3960.



"Aromatic DNA Base Surrogates - Abasic Site Stabilization and High-Affinity Binding to a Base-Flipping DNA-Methyltransferase" I. Singh, C. Beuck, A. Bhattacharya, W. Hecker, V.S. Parmar, E. Weinhold, O. Seitz*, Pure & Appl. Chem. 2004, 76, 1563-1570.



"Forced Intercalation as Tool in Gene Diagnostics and in Studying DNA-Protein Interactions" O. Köhler, D. V. Jarikote, I. Singh, V.S. Parmar, E. Weinhold, O. Seitz*, Pure & Appl. Chem. 2005, 77, 327-338.



"Concise synthesis of aryl-C-nucleosides by Friedel-Crafts alkylation"
S. Hainke, S. Arndt, O. Seitz*, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 4233 - 4238.


Zuletzt aktualisiert 2020-09-03 um 23:06